خلاصه: محققان فرآیند نورون زایی (عصب زایی) طولانی مدت، فرآیندی که طی آن نورون های جدید در مغز تشکیل می شوند در انسان و پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) را بررسی کردند. تکه تکه شدن پروتئین پیش ساز آمیلوئید منجر به پپتیدهای آمیلوئید مرتبط با بیماری آلزایمر می شود.
این مطالعه نشان داد که پروتئین پیش ساز آمیلوئید زمان‌بندی عصب زایی را با کنترل تکثیر سلول‌های بنیادی و ایجاد نورون‌های جدید تنظیم می‌کند. ناهنجاری در پروتئین پیش ساز آمیلوئید می تواند باعث نوروژنز زودرس و افزایش استرس سلولی شود و به طور بالقوه زمینه را برای بیماری آلزایمر در مراحل بعدی زندگی فراهم کند.
نکات کلیدی:
- پروتئین پیش ساز آمیلوئید، مرتبط با بیماری آلزایمر، زمان عصب زایی را در انسان تنظیم می کند.
- ناهنجاری در پروتئین پیش ساز آمیلوئید ممکن است منجر به عصب زایی زودرس شود و باعث استرس سلولی قابل توجهی شود که می تواند در آینده عواقب قابل مشاهده داشته باشد.
- این مطالعه نشان می‌دهد که بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی ممکن است منشأ اختلالات اولیه عصبی داشته باشند که به طور بالقوه توسط شیوه زندگی و عوامل محیطی در طول زمان تشدید می‌شوند.
در قشر مغز، عصب زایی یعنی تشکیل سلول های عصبی از سلول های بنیادی در جنین از هفته 5 بارداری شروع می شود و تقریباً تا هفته 28 کامل می شود. این یک فرآیند پیچیده با مکانیسم های دقیق تنظیم شده است.
خدیجه شعبانی، محقق فوق دکترا در موسسه مغز پاریس، توضیح می‌دهد: «در انسان، عصب زایی در مقایسه با گونه‌های دیگر طولانی‌تر است.»
«سلول های بنیادی عصبی برای مدت طولانی در حالت اولیه باقی می مانند. فقط در آینده به سلول های گلیال، آستروسیت ها یا الیگودندروسیت ها تمایز می یابند که ساختار مغز و نخاع را تشکیل می دهند.»
تا به حال، محققان نمی دانستند که چگونه این تعادل بین تکثیر سلول های بنیادی و تمایز به چندین نوع سلول تنظیم می شود. مهمتر از همه، آنها این موضوع را نادیده گرفتند که آیا مدت زمان بسیار طولانی عصب زایی انسانی می تواند راه را برای آسیب پذیری های خاص گونه ما، مانند بیماری های تخریب کننده عصبی، هموار کند یا خیر.
برای درک بهتر نحوه شکل گیری مغز ما در این دوره حیاتی، محققان تیم «توسعه مغز» به رهبری باسم حسن در موسسه مغز پاریس تحقیقاتی را انجام دادند.
پروتئین پیش ساز آمیلوئید، مدیریت تولید نورون
حسن می‌گوید: «ما به پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید علاقه‌مند بودیم که در طول رشد سیستم عصبی به شدت بیان می‌شود».
این امر یک هدف تحقیقاتی هیجان انگیز است زیرا تکه تکه شدن آن پپتیدهای آمیلوئید معروفی را تولید می کند که تجمع سمی آن با مرگ نورونی مشاهده شده در بیماری آلزایمر مرتبط است؛ بنابراین، ما مشکوک هستیم که پروتئین پیش ساز آمیلوئید ممکن است نقش اصلی را در مراحل اولیه بیماری ایفا کند.
در بسیاری از گونه ها، پروتئین پیش ساز آمیلوئید در فرآیندهای بیولوژیکی مختلف، مانند ترمیم ضایعات مغزی، هماهنگ کردن پاسخ سلولی پس از محرومیت از اکسیژن یا کنترل انعطاف پذیری مغز نقش دارد. این پروتئین به شدت در طول تمایز و مهاجرت نورون های قشر مغز بیان می شود که نقش اساسی در نوروژنز را نشان می دهد؛ اما در مورد انسان ها چطور؟
برای ردیابی بیان پروتئین پیش ساز آمیلوئید در طول رشد مغز انسان، محققان از داده های توالی سلولی به دست آمده از جنین در هفته ده و سپس هفته 18 بارداری استفاده کردند. آنها مشاهده کردند که این پروتئین ابتدا در 6 نوع سلولی و سپس چند هفته بعد در 16 نوع سلولی بیان شد.
آنها سپس از روش قیچی ژنتیکی CRISPR-Cas9 برای تولید سلول های بنیادی عصبی استفاده کردند که پروتئین پیش ساز آمیلوئید در آنها بیان نشده بود. آنها سپس این سلول های اصلاح شده ژنتیکی را با سلول های به دست آمده در داخل بدن مقایسه کردند.
شعبانی توضیح می دهد: «این مقایسه داده های ارزشمندی را در اختیار ما قرار داد. ما مشاهده کردیم که در غیاب پروتئین پیش ساز آمیلوئید، سلول‌های بنیادی عصبی، نورون‌های بیشتری را با سرعت بیشتری تولید می‌کنند و تمایل کمتری به تکثیر در حالت سلول‌های پیش‌ساز داشتند».
به طور خاص، تیم نشان داد که پروتئین پیش ساز آمیلوئید در دو مکانیسم ژنتیکی دقیق‌تر نقش دارد: از یک سو، سیگنال‌دهی متعارف WNT که تکثیر سلول‌های بنیادی را کنترل می‌کند و فعال‌سازی AP-1 که باعث تولید نورون‌های جدید می‌شود. پروتئین پیش ساز آمیلوئید با عمل بر روی این دو اهرم قادر به تنظیم زمان نوروژنز است.
عصب زایی انسانی
در حالی که از دست دادن پروتئین پیش ساز آمیلوئید به شدت عصب زایی مغز را در انسان تسریع می کند، این مورد در جوندگان صادق نیست.
در مدل‌های موش، عصب زایی در حال حاضر بسیار سریع است – برای اینکه محرومیت پروتئین پیش ساز آمیلوئید بتواند آن را تسریع کند، خیلی سریع است. ما می توانیم تصور کنیم که نقش تنظیم کننده این پروتئین در موش ناچیز است، در حالی که در رشد عصبی گونه ما ضروری است: برای به دست آوردن شکل نهایی، مغز ما نیاز به تولید مقادیر زیادی نورون در یک دوره بسیار طولانی دارد.
حسن می‌گوید: «ناهنجاری‌های مرتبط با پروتئین پیش ساز آمیلوئید می‌تواند باعث عصب زایی زودرس و استرس سلولی قابل توجهی شود که عواقب آن در آینده قابل مشاهده است».
علاوه بر این، نواحی مغزی که علائم اولیه بیماری آلزایمر در آنها ظاهر می‌شود نیز در دوران کودکی و نوجوانی طولانی‌ترین زمان را برای بلوغ نیاز دارد.
اگر زمان عصب زایی انسان مستقیماً با مکانیسم های تخریب عصبی مرتبط باشد چه؟
اگرچه بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی بیشتر در سنین 40 تا 60 سالگی تشخیص داده می‌شوند، محققان بر این باورند که علائم بالینی چندین دهه پس از شروع کاهش برخی اتصالات عصبی ظاهر می‌شوند. این از دست دادن اتصال ممکن است خود منعکس کننده ناهنجاری هایی در مقیاس مولکولی باشد که از دوران کودکی یا حتی قبل از آن وجود دارد.
برای تأیید اینکه پروتئین پیش ساز آمیلوئید نقش اصلی را در اختلالات رشد عصبی ایفا می کند که راه را برای بیماری آلزایمر هموار می کند، به مطالعات بیشتری نیاز است.
این محقق می افزاید: «در این صورت، می‌توانیم در نظر بگیریم که «این اختلالات منجر به تشکیل مغزی می‌شود که در بدو تولد به طور طبیعی عمل می‌کند، اما به ویژه در برابر برخی رویدادهای بیولوژیکی مانند التهاب، سمیت تحریکی یا جهش های جسمی – و برخی عوامل محیطی مانند رژیم غذایی نامناسب، کمبود خواب، عفونت ها و غیره آسیب پذیر است.
با گذشت زمان، این استرس‌های مختلف می‌توانند منجر به تخریب عصبی شوند – پدیده‌ای خاص برای گونه‌های انسان که به ویژه با افزایش امید به زندگی قابل مشاهده است.
